Nuevas estrategias terapéuticas para tratar la hiperfosfatemia en la IRC: foco en la absorción intestinal / New therapeutic strategies to treat hyperphosphatemia in CRF: focus on intestinal absorption

RESUMEN El manejo de la hiperfosfatemia de los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis permanece como un desafío. A pesar de utilizar un enfoque multifacético que incluye la restricción dietética, la remoción de fósforo por la diálisis y el uso de quelantes de fósforo, esta estrategia múltiple no logra reducir los niveles de fósforo en más de 2 mg/dl. El control de fósforo de los pacientes en diálisis es fundamental en razón de la relación monotónica entre los niveles séricos de fosfato y el incremento del riesgo cardiovascular. Por lo tanto, hay una necesidad de explorar nuevas estrategias para reducir los niveles séricos de fosfato a niveles normales. Recientes avances en nuestra compresión de los mecanismos que subyacen a la homeostasis del fósforo sugieren que el transporte gastrointestinal del fósforo podría ser un objetivo. Recientemente se han desarrollado inhibidores de los cotransportadores sodio fosfato del intestino y se ha revalorizado el uso de la nicotinamida, en su formulación de liberación prolongada, que también actuaria por ese mecanismo. También se han drogas como el tenapanor, que inhibiendo el intercambiador sodio/hidrogeno isoforma 3 del enterocito, disminuyen la absorción paracelular de fósforo.

ABSTRACT Management of hyperphosphatemia in patients with chronic renal failure on dialysis remains challenging. Despite using a multifaceted approach that includes dietary restriction, phosphorus removal by dialysis, and phosphate binders, these multiple strategies fail to reduce phosphorus levels by more than 2 mg/dL. Phosphorus control in dialysis patients is essential due to the monotonic relationship between serum phosphate levels and increased cardiovascular risk. Therefore, there is a need to explore new strategies to reduce serum phosphate levels to normal levels. Recent advances in understanding the mechanisms underlying phosphorus homeostasis suggest that the gastrointestinal transport of phosphorus could be a target. Inhibitors of intestinal sodium phosphate cotransporters recently developed, and using of nicotinamide, in its prolonged release formulation, which would also act by this mechanism, has been revalued. There have also been drugs such as tenapanor, which, by inhibiting the isoform three sodium/hydrogen exchanger of the enterocyte, decreases the paracellular absorption of phosphorus.

Acciones óseas de las hormonas de la neurohipófisis / Bone actions of neuro hypophyseal hormones

La oxitocina (OXT) como la arginina-vasopresina (AVP) son dos hormonas primitivas secretadas por la hipófisis posterior. Sus receptores están mucho más ampliamente distribuidos en el organismo de lo que se pensaba originalmente, incluido el hueso. En los estudios preclínicos, la OXT ha mostrado ser anabólica para el hueso, promoviendo la osteogénesis sobre la adipogénesis y favoreciendo la actividad osteoblástica sobre la osteoclástica. Tanto los osteoblastos como los osteoclastos tienen receptores para la OXT, y los efectos de los estrógenos sobre la masa ósea en ratones está mediada por lo menos en parte por la OXT. El mecanismo preciso por el cual la activación de los receptores de oxitocina (OXTR) se traduce en un incremento de la formación ósea permanece poco claro. La AVP también podría afectar el esqueleto en forma directa. Dos de los receptores de la AVP, V1a y V2 están expresados en osteoblastos y osteoclastos. La inyección de AVP en ratones de tipo salvaje aumenta la formación osteoclastos que producen resorción y reduce los osteoblastos formadores de hueso. En forma opuesta, la exposición de precursores osteoblásticos a antagonistas de los receptores V1a o V2, incrementan la osteoblastogénesis, como también lo hace la deleción genética del receptor V1a. (AU)

Both oxytocin (OXT) and argininevasopressin (AVP) are primitive hormones secreted by the posterior pituitary gland. OXT receptors are much more widely distributed in the body than originally thought, including in bone. In preclinical studies, OXT has been shown to be anabolic for bone, promoting osteogenesis over adipogenesis and favoring osteoblastic over osteoclastic activity. Both osteoblasts and osteoclasts have receptors for OXT, and the effects of estrogen on bone mass in mice is mediated at least in part by OXT. The precise mechanism by which the activation of oxytocin receptors (OXTRs) results in an increase in bone formation remains unclear. AVP could also have direct actions on the skeleton. The two AVP receptors, V1a and V2, are expressed in osteoblasts and osteoclasts. Injection of AVP in wild-type mice increases the formation of osteoclasts increasing bone resorption, and reduces bone-forming osteoblasts. On the contrary, the exposure of osteoblastic precursors to V1a and V2 antagonists increase osteoblastogenesis, the same as the genetic deletion of the V1a receptor. (AU)

Tasa de filtración glomerular medida y estimada (Parte II). Ajuste a superficie corporal / Measured and estimated glomerular filtration rate (Part II). Adjustment to body surface area

Una pérdida de la mitad de la masa renal no necesariamente tendrá la mitad de la tasa de filtración glomerular (TFG), es decir, no hay una correlación exacta entre la reducción de masa renal y la pérdida de función renal. La (TFG) es un índice necesario para diagnóstico, seguimiento de pacientes con deterioro de la función renal, chequeos epidemiológicos, ajuste de dosis de drogas nefrotóxicas o de eliminación renal, estadificación de la enfermedad renal crónica, etc

Loss of half renal mass does not necessarily correspond to half of glomerular filtration rate (GFR), meaning that there is not an exact correlation between renal mass reduction and loss of renal function. The GFR is a necessary index for: diagnosis; follow-up of patients with renal injury; epidemiological controls; nephrotoxic drugs dose adjustment or renal elimination drugs; chronic renal disease stratification, etc

Tasa de filtración glomerular medida y estimada. Numerosos métodos de medición (Parte I) / Measured and estimated glomerular filtration rate. Numerous methods of measurements (Part I)

Una pérdida de la mitad de la masa renal no necesariamente tendrá la mitad de la TFG, es decir, no hay una correlación exacta entre la reducción de masa renal y la pérdida de función renal. La tasa de filtración glomerular (TFG) es un índice necesario para diagnóstico, seguimiento de pacientes con deterioro de la función renal, chequeos epidemiológicos, ajuste de dosis de drogas nefrotóxicas o de eliminación renal, estadificación de la enfermedad renal crónica, etc.En esta actualización se analiza brevemente los principales métodos utilizados con el fin de estimar el filtrado glomerular, algunas de sus fortalezas y debilidades. El empleo de la tasa de filtración glomerular estimada en estudios epidemiológicos ha contribuido a generar controversias de envergadura que más que resultar en un avance científico, han producido larguísimas discusiones como producto de sofismas y desvíos por estos cálculos.Debería replantearse el aplicar ecuaciones de estimación de la TFG en estudios de laboratorio en la población, dada la imperfección de las mismas y a las dificultades en la interpretación de los resultados para el médico clínico no especialista en la materia.

The loss of half the renal mass does not necessarily imply half the Glomerular Filtration Rate (GFR), meaning that there is not an exact correlation between renal mass reduction and renal function loss. GFR is a necessary index for diagnosis and to establish chronic renal disease stages, followup of renal failure patients, epidemiological studies, adjustment of nephrotoxic drugs or renal excretion drugs, among other uses.This update briefly analyzes the principal methods used in order to estimate glomerular filtration, some of its strengths and weaknesses.The use of estimated GFR in epidemiological studies has contributed to generate a wide scale of controversies that instead of contributing to scientific progress, have produced endless discussions because of misleading argumentations and deviations for these calculations.Equations applied for estimating GFR in population studies, should be reconsidered, given their imperfection and the difficulty for clinicians, who are not specialists on the subject, to interpret the results.

Trastorno mineral y óseo relacionado a la enfermedad renal crónica en pacientes prevalentes en diálisis crónica en el trienio 2011-2013 en Argentina / Mineral and bone disorder related to chronic renal disease in prevalent chronic dialysis patients in a 3 years period 2011-2013 in Argentina

Introducción: existen pocos datos acerca de la variación en el tiempo de los trastornos del metabolismo mineral y óseo (TMO) relacionado a la IRC en los pacientes prevalentes en diálisis crónica en Argentina. Material y métodos: Tomamos los datos del trienio 2011-2013 del Registro Argentino de Diálisis Crónica SAN-INCUCAI. Se analizaron la demografía, etiología de la IRC y las variables bioquímicas del metabolismo mineral y óseo de los pacientes prevalentes en DC, así como su tratamiento. Resultados: La población prevalente creció desde 26.572 pacientes en el año 2011 hasta 27.966 pacientes en el año 2013. Este aumento de la población prevalente fue debida, fundamentalmente, al crecimiento de los incidentes en DC. La edad promedio de esta población aumentó de 57,2 (±17,0) a 57,5 (±16,9) años entre 2011 y 2013. Aumentó la tasa de prevalentes de 65 o más años de ambos sexos entre 2011 y 2013, pero más en hombres. La nefropatía diabética se constituyó en la primera etiología con el 27,2%. En 2013, se logran valores adecuados de calcemia en el 54,5%, de fosfatemia en el 55% de los pacientes prevalentes en DC. Conclusiones: En el año 2013 el 25,5 % tuvo valores de iPTH entre 150 a 300 pg/ml, el 22,9 % 600 pg/ml. Los valores más bajos de iPTH se obsevan a mayor edad, en varones, en pacientes diabéticos y en los primeros años de DC (nuevos pacientes)...

Introduction: There are few data concerning variation over time of mineral and bone metabolism disorder (MBD) in prevalent chronic dialysis patients (CD) in Argentina. Methods: 3-years-period time 2011-2013 data from Argentine Registry of Chronic Dialysis was used. Demography, Chronic Renal failure etiology (CRF) and MBD biochemical variables in CD prevalent patients, were analyzed. Results: Prevalent population grew from 26572 to 27966 patients between 2011 and 2013, basically as a consequence of incidents growth. Age increased from 57.2 (± 17.0) to 57.5 (±16.9). In both sexs =65 years old rate increased, more in men. Diabetic Nephropathy is the first etiology (27.2%). Between 2011 and 2013 there is a significant decrease of PTHi (p=0.001) average values. In 2013, 25.5% showed between 150 to 300 pg/ml values, 22.9% 600 pg/ml values. The lowest PTHi values can be observed in elderly, males, diabetic pattiens and in the first years under CD treatment. Conclusions: Average PTHi, as well as patients with over 600 pg/ml percentage decreased, but the adequate range patients percentage (150-300) remained unchanged. Average PTHi decrease is due to the progressive increase of sub-populations less likely to develop hyperparathyroidism: elderlypeople, males, diabetics and new patients...

Inflamación subclínica en enfermedad renal crónica: marcadores, causas y mortalidad cardiovascular / Subclinical inflammation in chronic renal failure: markers, causes and cardiovascular mortality

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) sometido a hemodiálisis de mantenimiento (HD) tienen un riesgo de mortalidad cardiovascular y general muy elevado. La uremia se ha asociado a inflamación sistémica. Esta inflamación ha sido relacionada con la mortalidad general y cardiovascular de estos pacientes. La elevación de la proteína C reactiva, uno de los marcadores de inflamación más comunes es predictiva de mortalidad cardiovascular en la población en diálisis. Otros marcadores de: inflamación predictivos de eventos adversos en diálisis son la interleukina -6 y el factor de necrosis tumoral alfa. Recientemente otro marcador de inflamación, la pentraxina 3 (PTX3) ha demostrado ser un predictor de mortalidad, y en pacientes en HD se ha relacionado con enfermedad cardiovascular y malnutrición calóricoproteica. Varios estudios han demostrado que contaminaciones con muy pequeñas cantidades de endotoxinas bacterianas producen una respuesta inflamatoria subclínica. En los pacientes en HD hay varias fuentes de endotoxemia, como fluidos, tejidos y cuerpos extraños. Los líquidos de diálisis están contaminados con bacterias Gram-negalivas y sustancias inductoras de citoquinas derivadas de estos microorganismos. La presencia de biofilms incrementa el riesgo de una contaminación continua de estos líquidos. La periodontitis severa está asociada a incrementos en las concentraciones séricas de hs-CRP y es frecuente en pacientes en HD y trasplantados. Las uremia per se puede ser una causa de translocación de endotoxina desde el intestino. Finalmente otras fuentes de infección oculta que pueden llevar a una respuesta inflamatoria subclínica son la presencia de catéteres para diálisis, las fístulas arteriovenosas no funcionantes y los injertos no funcionantes.

Patients with chronic renal failure on maintenance hemodialysis (HD) have a very high risk of total and cardiovascular mortality. Uremia is associated with systemic inflammation. This inflammation is related to the general and cardiovascular mortality of these patients. Elevation of C reactive protein (CRP), one of the most common inflammation rnarkers is predictive of cardiovascular rnortality in the dialysis population. Other inflammation markers that are predictive of adverse events in dialysis are interleukin -6 and Tumor necrosis factor alfa. Recently another inflammation marker, pentraxin 3 (PTX3) have shown to be a predictor of rnortality, and in HD patients it has been related to cardiovascular disease and calorie –protein malnutrition. Several studies have shown that contaminations very small quantities of bacterial endotoxins produce a subclinical inflammatory response. In patients on HD there are several] sources of endetoxin, as fluids, tissues and foreign bodies. Dialysis fluids are contaminated with Gram-negative bacteria and substances that can induce cytokine production derived from theses microorganisms. The presence of biofilms increases the risk of a continuous contamination of these fluids. Severe periodontitis is associated with increased serurn concentrations uf high sensitivity-CRP and this is frequent in patients in HD and transplanted patients. Uremia per se can be a cause of endotoxin translocation from the intestine. Finally other sources of occult infection that can lead to a subclinical inflammatory response are the presence of catheters for dialysis, nonfunctioning grafts or fistulas and non-Functioning kidney grafts.

Receptor acoplado a proteína G familia C6A: Posible blanco molecular en hueso / G Protein-Coupled Receptor Family C 6A (GPRC6A): Possible molecular target in Bone

El GPRC6A es un miembro recientemente identificado de la familia C de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) que está estrechamente emparentado con el receptor sensor de calcio (CASR). Se ha demostrado que este receptor es capaz de sensar cationes extracelulares y aminoácidos y que requiere tanto de los cationes extracelulares y de los aminoácidos para su óptima estimulación in vitro. El estudio del perfil de ligandos ha mostrado que la l-ornithine es el más potente eficaz l-aminoácido agonista seguido de varios otros aminoácidos alifáticos, neutros, y básicos. Algunos estudios han mostrado la activación por cationes del GPRC6A, pero comparado con el CASR, se necesitan concentraciones extracelulares más altas de calcio para activar este receptor. Es más, el Mg(2+) ha mostrado ser un modulador positivo de la respuesta a la l-ornithine. Se lo ha propuesto como el candidato para el elusivo mecanismo de sensado de calcio extracelular del osteoblasto, que se sabe responde a altas concentraciones locales de Ca²+. También se ha propuesto al GPRC6A como candidato a receptor de la osteocalcina, regulando el metabolismo energético y como blanco molecular para la acción del estroncio sobre el hueso.

GPRC6A is a recently identified member of family C of G protein-coupled receptors (GPCRs) that is closely related to the calcium-sensing receptor CASR. It has recently been shown that GPRC6A extracellular cations and amino acids and requires both extracellular cations and amino acids for optimal stimulation in vitro. The study of the ligand profile of GPRC6A has shown that l-ornithine is the most potent and efficacious l-amino acid agonist, followed by several other aliphatic, neutral, and basic amino acids. Some studies show cation-dependent activation of GPRC6A, but compared to CASR, much higher extracellular calcium concentrations are needed to activate this receptor. Furthermore, the divalent cation Mg(2+) was found to be a positive modulator of the l-ornithine response. GPRC6A may be a candidate for the elusive extracellular calcium-sensing mechanism known to be present in osteoblasts, which respond to high local Ca²+ concentrations. GPRC6A has also been proposed as a candidate receptor for ostocalcin, regulating energy metabolism and as a molecular target for the action of strontium on bone.

Fósforo oculto: identificación de aditivos a base de fósforo en alimentos procesados según la información brindada en sus rótulos nutricionales / Hidden phosphorus: identification of phosphorus-based additives in processed foods according to the information present in its nutritional labels

En forma creciente se están agregando aditivos que contienen fósforo a los productos alimenticios. Este agregado a alimentos procesados se produce por una variedad de razones, tales como preservativos, como agentes leudantes, como mejora dores de sabor, etc. Dado que estos aditivos son agregados a alimentos que naturalmente contienen fósforo así como a otros que no lo contienen, la estimación de contenido total de fósforo por tablas se hace dificultosa, considerándose como una fuente oculta de fósforo.

Estructura de la barrera de filtración y sus alteraciones: Segunda parte / Glomerular filtration barrier structure and its alterations: Second part

La segunda parte de este trabajo tiene como objetivo principal, reafirmar conceptos vertidos en la primera parte yanalizar la fisiopatologia de algunas nefropatias que se originan en las alteraciones de la barrera de filtración glomerular (BFG). Si bien el podocito (P) ha ocupado el centro de la BFG,recientes estudios ontogenicos han demostrado que el endotelioglomerular tiene una función y estructura únicas en relación al resto del sistema endotelial del organismo,posee poros, en vez de fenestras y diafragmas; por lo tanto, es necesario, tener una visión mas integrada de la BFG. En el endotelio se han hallado dos factores de crecimiento: la angiopoietina 1 y 2 que son antagónicas e intervienenactivamente en algunas afecciones glomerulares. Someramente hemos analizado aspectos del ciclo celularmencionando algunas proteínas reguladoras en sentido positivo o negativo: las ciclinas y las kinasas respectivamente. Ante una agresión pueden responder positivamentey mantener la integridad de la BFG o desembocar en diversos tipos de nefropatias. El sistema renina angiotensina se expresa en los podocitosy, en el endotelio, sus efectos son bastante conocidos pero aun no se sabe como actúan a nivel de la BFG. La nefropatia diabética (ND) fue considerada hace años como patología mesangial primaria y los borramientos de los foot procesess (FP) como secundarios a la proteinuria; sin embargo, en la actualidad, ha sido ampliamente reconocido el hecho de que la principal causa radica en los podocitos y su proteína la nefrina. En cuanto a la nefropatia membranosa MN se ha sugerido que la patogenia radica en una activación de los podocitospor la fracción del complemeto C5b-9.Los sindromes nefróticos cortico resistentes (SNCR) son causados por mutaciones recesivas del gen NPHS2 (podocina). En niños las mutaciones del gen MPHS1 expresan la nefrina, además de la podocina, laminina B2...

The main objective of this second part of the “Glomerular Filtration Barrier (GFB)” review is to highlight some concepts previously defined in the first part of this issue and to analyze current concepts regarding the pathophysiologyof some glomerular diseases derived from alterations in this barrier. Although the podocyte always dominated the focus of our attention, recent evidences derived from ontogenic analysis of the endothelial barrier encouraged us to build up an integrated vision of the GFB. It is widely recognized that the endothelial layer has unique features like those related to structural and functional characteristics –like thepresence of fenestrae and diaphragm- that are distinctive. Two endothelial-derived growth factors (angiotoietin1 and 2) have antagonistic functions and are believed to have a role in some glomerular diseases. We have already mentioned that some regulatory proteins,such as cyclines and proteases, are able to react to different stimuli by retaining the integrity of the GFB or otherwise inducing glomerular injury. Podocytes and endotelial cells also express components of the renin-angiotensin-system; whose effects on the GFBare incompletely recognized. The renal involvement in diabetes mellitus was considered until recently as a primary mesangial condition with the effacement of the foot processes as a consequence of the increased urine protein excretion. Nonetheless it has been amply recognized the involvement of the podocyteborne protein, nephrine. C5b-9-complement associated podocyte activation has been considered as responsible for the development ofmembranous nephropathy. Similarly, steroid-resistant nephrotic syndrome, in children was associated with autosomic recessive genes mutations encoding different proteins with deficit of nephrin,podocyn, laminin B-2, phospholipase C-e.; and in adult patients alteration of ACTN4 as well as in the TRPC6 calcium...

Incidencia, factores de riesgo, causas y prevención de las fracturas de cadera en la insuficiencia renal crónica terminal / Hip fractures in patients with end stage renal disease: incidence, risk factors, causes and prevention

La incidencia de fracturas de cadera en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis es de aproximadamente cuatro veces la de la población general. Es más, la mortalidad al año asociada en los pacientes con fractura de cadera está incrementado en hombres y mujeres con insuficiencia renal terminal que no reciben diálisis (estado IV). Recientes estudios encontraron varios factores de riesgo que dan cuanta del incremento del riesgo de la población en diálisis, como la edad avanzada, el sexo femenino, la raza blanca, el bajo índice de masa corporal y la enfermedad vascular periférica. El estudio DOPPS ha mostrado la importancia de varias clases de medicaciones psicoactivas que están asociadas en forma independientes con el riesgo incrementado de cualquier fractura y de fractura de cadera. La fragilidad ósea está incrementada en los pacientes en diálisis, pero su evaluación y manejo se complica por la naturaleza heterogénea de la osteodistrofia renal y por lo inadecuado de los métodos de diagnóstico disponibles en forma corriente para su evaluación, como la absorciometría de rayos X de energía dual. Las caídas, un factor de riesgo modificable bien establecido para fractura de cadera, están también incrementadas en los pacientes en diálisis. la prevención de las caídas ha mostrado reducir las fracturas de cadera en la población geriátrica y podría ser una herramienta valiosa para usar la población en diálisis para protegerla de la morbilidad y mortalidad producida por las fracturas de cadera.

Tratamiento con una asociación de diclofenac, betametasona y ciánocobalamina (Blokium B12) en patología dolorosa de columna con compromiso neural / Experience with a Therapeutic Association of Diclofenac, Betametasone and Cyanocobalamin (Blokium B 12) for the treatment of the painful pathology of the spine with neural involvement

La discopatía aguda y el dolor por estenosis del canal espinal son los diagnósticos más frecuentes de dolor lumbar bajo sin y con irradiación (lumbociatalgia o lumbocruralgia) y de dolor cervical sin y con irradiación (cervicobraquialgia). La postura tradicional ha sido la de administrar antiinflamatorios no esteroides (AINEs) para estas lumbalgias o cervicalgias agudas y crónicas... En este trabajo presentamos la experiencia clínica con una asociación a dosis fija de diclofenac, betametasona y ciánocobalamina administrada por vía oral en el tratamiento de la patología dolorosa de la columna lumbar y cervical aasociada a compresión neural en 200 pacientes ambulatorios. La asociación demostró ser muy eficaz en controlar el dolor y mejorar la funcionalidad de los pacientes y se asoció a escasos efectos colaterales digestivos.

F2 isoprostanos y daño oxidativo renal / F2-isoprostanes and renal oxidative injury

El descubrimiento de los F2 isoprostanos ha ampliado nuestra visión del daño oxidativo. Uno de las mayores necesidades en la investigación de radicales libres ha sido la de disponer de métodos confiables sensibles y no invasivos para valorar el stress oxidativo in vivo. Las evidencias surgidas de los estudios experimentales en animales y en humanos han demostrado que las mediciones de F2 isoprostanos representan una de las más confiables propuestas para la valoración de la injuria oxidativa in vivo. Además, si los F2 isoprostanos son solamente marcadores de daño oxidativo o si también son mediadores de vasoconstricción tendrá que ser corroborado por estudios futuros.

Receptor-sensor de calcio extracelular: su rol en la homeostasis mineral / Extracellular calcium receptor-sensor: its role in mineral homeostasis

Conclusión: El riñón juega un rol fundamental en el mantenimiento de la homeostasis de los iones minerales al ajustar la reabsorción tubular de calcio, magnesio y fósforo del filtrado glomerular según las necesidades corporales y al participar de la producción de calcitriol. El concepto tradicional enfatizaba que las hormonas claciotrópicas (PTH y clacitriol) eran los primeros mensajeros que regulaban varios aspectos de la función renal en respuesta a perturbaciones de Ca y P. Sin embargo, los recientes avances efectuados con el descubrimiento y clonación del receptor-sensor de Ca iónico permiten entender cómo el calcio extracelular participa activamente en su propia regulación a nivel del riñón. Es más, varios de los efectos mal comprendidos de la hipercalcemia sobre la función renal parecen ser mediados por este mismo receptor-sensor de calcio.